Улучшение дифференцирования злокачественных опухолей и доброкачественных поражений при выполнении сцинтиграфии с 199Tl-хлоридом
ЗавадовскаяВ.Д. 1, КуражовА.П.1, КилинаО.Ю.1, ЗоркальцевМ.А.1, ЧойнзоновЕ.Л.1,2, ЧерновВ.И.2, СлонимскаяЕ.М. 1,2, БогоутдиноваА.В.2, АнисеняИ.И. 2, ТицкаяА.А. 2, ЗельчанР.В.2, ФроловаИ.Г. 2, Сапунова Л.С.2
Завадовская Вера Дмитриевна, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2; 643050, г. Томск, ул. Советская 34, кв. 1; р.т. (3822) 53-20-31, д.т. (3822) 52-72-42, сот. +7 (906) 948-4177, e-mail wdzav@mail.ru (ответственный за переписку),
Результаты. При использовании для дифференцирования злокачественных опухолей и доброкачественных процессов наилучшей величины постоянного независимого индекса ретенции RI=0,89 (RI=DR/ER) чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность диагностики злокачественных новообразований составили 75,0%, 86,3%, 58,1%, 93,2% и 84,0% соответственно. Установлены обратные корреляционные связи индекса ретенции (RI) и гиперфиксации 199Tl-хлорида в раннюю фазу исследования (ER) в группах злокачественных новообразований (r=-0,70, p=0,00001) и доброкачественных поражений (r=-0,76, p=0,00001). На основании этого предложена методика дифференцирования данных процессов по наилучшей зависимой величине относительного индекса ретенции RI(relative)=RI+0,055·ER при пороговом значении RI(relative)=0,98 (чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность диагностики злокачественных опухолей составили 83,8%, 86,3%, 73,8%, 92,0% и 85,5% соответственно). Путем ROC-анализа установлено статистически значимое (p=0,01) улучшение показателей диагностической эффективности сцинтиграфии с 199Tl-хлоридом при использовании относительного индекса ретенции (RI(relative)) по сравнению с независимым постоянным (RI) в дифференцировании злокачественных опухолей и доброкачественных поражений.
Improving the differentiating of malignant tumors and benign lesions using 199Tl-chloride scintigraphy
V.D. Zavadovskaya1, A.P. Kourazhov1, O.Yu. Kilina1, M.A. Zorkaltsev1, E.L. Choynzonov1,2, V.I. Chernov2, E.M. Slonimskaya1,2, A.V. Bogoutdinova2, I.I. Anisenya2, A.A. Titskaya2, R.V. Zelchan2, I.G. Frolova2, L.S. Sapunova2
Results. Sensitivity, specificity, positive, negative predictive value and accuracy 199Tl-chloride scintigraphy in differentiating of malignancies from benign lesions were 75.0%, 86.3%, 58.1%, 93.2% and 84.0%, respectively using optimal value of permanent and independent retention index RI=0.89 (RI=DR/ER). Significant correlations between retention index (RI) and 199Tl-chloride hyperfixation in early phase of scintigraphy (ER) in group with malignancies (r=-0.70, p=0.00001) and benign lesions (r=-0.76, p=0.00001) were revealed. As a consequence, method for differentiating malignant tumors from benign lesions with optimal dependent relative retention index RI(relative)=RI+0.055·ER and cut-off value RI(relative)=0.98 was proposed (sensitivity, specificity, positive, negative predictive value and accuracy 199Tl-chloride scintigraphy in differentiating of malignancies from benign lesions were 83.8%, 86.3%, 73.8%, 92.0% and 85.5%, respectively). Statistically significant (p=0.01) improvement of efficiency of 199Tl-chloride scintigraphy diagnostics in differentiating of malignant tumors from benign lesions using relative retention index (RI(relative)) compared with independent retention index (RI) were revealed by ROC-analysis.
Одной из проблем клинической медицины и, в особенности, онкологии является дифференцирование злокачественных опухолевых заболеваний от имеющих доброкачественную природу, чаще всего представленных воспалительными процессами. В решении данной проблемы используются методы лучевой диагностики, позволяющие установить наличие патологического процесса, его выраженность и распространенность [1-3]. К сожалению, методы морфологической направленности, такие как рентгенография, УЗИ, КТ и МРТ, обладая высокой чувствительностью в индикации большинства патологических состояний, не всегда могут однозначно интерпретировать их природу [1, 2, 4]. Поэтому для определения сущности изучаемых поражений используются средства ядерной медицины. В настоящее время индикация опухолевых процессов осуществляется с помощью специфических и неспецифических туморотропных РФП. Первые обладают высокой избирательностью накопления в опухолевых очагах, но ограничены в практическом использовании высокой себестоимостью и трудоемкостью приготовления фармацевтических препаратов [1]. Более распространенные неспецифические туморотропные индикаторы намного проще в получении и использовании, но менее специфичны.
К методам радионуклидной диагностики, использующимся для дифференцирования злокачественных опухолевых и доброкачественных процессов, относится сцинтиграфия с 201Tl-хлоридом, в ряде случаев превосходящая по специфичности даже ПЭТ с 18-ФДГ [4]. В основу данной методики положены различия в динамике гиперфиксации 201Tl-хлорида в злокачественных опухолях и доброкачественных поражениях, обусловленные их биологическими свойствами [4, 8, 9]. Однако при определенных условиях, используя 201Tl-хлорид, сложно дифференцировать злокачественные неоплазмы, особенно метастатического происхождения, с воспалением [10]. С этим мы столкнулись в наших предыдущих исследованиях, использующих в качестве индикатора более доступный аналог 201Tl-хлорида – 199Tl-хлорид [11]. Поэтому проблема дифференцирования злокачественных опухолей и доброкачественных поражений на сегодняшний день окончательно не решена и требует дальнейшего изучения.
В исследование включались результаты сцинтиграфии 97 больных (48 мужчин, 49 женщин в возрасте от 4 до 88 лет, средний возраст 48,7±21,2 лет), имеющих 119 очагов патологических процессов, в области которых наблюдалась гиперфиксация 199Tl-хлорида. В зависимости от вида патологического процесса пациенты разделялись на две группы. Первая группа состояла из 51 человека (26 мужчин, 25 женщин в возрасте от 4 до 83 лет, средний возраст 47,8±19,5 лет), имеющих 68 локусов бластоматозного роста, представленных первичными (n=32), рецидивными (n=7) и метастатическими (n=29) злокачественными опухолями (таблица 1). Во вторую группу вошли остальные 46 пациентов (22 мужчин, 24 женщин в возрасте от 10 до 88 лет, средний возраст 49,0±19,6 лет), у которых патологическая аккумуляция 199Tl-хлорида наблюдалась в очагах неспецифического воспаления (n=40), в области отека мягких тканей, не связанного с бактериальным воспалением (n=5), в доброкачественных опухолях без признаков озлокачествления (n=3), в зоне свежих репаративных изменений (n=1), фибролипоматоза мягких тканей (n=1) и ишемического инсульта (n=1) (таблица 2). Локализациями патологических процессов, выявленных у пациентов обеих групп, явились опорно-двигательный аппарат (n=89), легкие и органы средостения (n=25) и прочие органы (n=5).
Сцинтиграфия с 199Tl-хлоридом низкоэнергетического циклотронного производства 99,5%-ной степени радиохимической чистоты выполнялась на гамма-камере LFOV Searl в планарном режиме (63 человека, 82 локализации), на двухдетекторной гамма-камере E.cam–180 Siemens (30 человек, 31 локализация) и на двухдетекторной гамма-камере Philips brightview (4 человека, 6 локализаций) в планарном и томографическом режимах с использованием коллиматора на 300 кэВ, набором импульсов 0,3-1,0 млн. в зависимости от величины объекта исследования. 199Tl-хлорид активностью 185 МБк взрослым и 1,85 МБк/кг массы тела детям до 16 лет вводился внутривенно, после чего проводилась сцинтиграфия в раннюю и отсроченную фазы (через 20 и 180 минут соответственно). Наличие гиперфиксации индикатора в зоне интереса регистрировалось визуально. Затем проводилась количественная оценка результатов сцинтиграфии с 199Tl-хлоридом, включающая определение отношений «зона поражения/интактная контралатеральная или прилежащая область», полученных в раннюю (early ratio, ER) и отсроченную (delayed ratio, DR) фазы исследования, и индекса ретенции (retention index, RI), вычисленного по наиболее простой методике RI=DR/ER [12].
Статистическая обработка материала проводилась с использованием программ Statistiсa 8.0. и MedCalc 12.1.14.0. Поскольку нормальных распределений величин вариационных рядов выявлено не было, использовались методы непараметрической статистики (проверка на нормальность распределения проводилась по критерию согласия Колмогорова-Смирнова). Сравнение величин в независимых группах осуществлялось по методу Манна-Уитни, поиск взаимосвязи изучаемых величин проводился путем корреляционного анализа по Спирмену, при величине ошибки р<0,05 выявленные различия считались статистически значимыми. Для нахождения дифференциальной границы (cut-off value) между исследуемыми величинами в независимых выборках и сравнения диагностической эффективности исследуемых в работе методик проводился ROC-анализ.
Установлено, что в группе злокачественных новообразований RI статистически значимо (p=0,000002) превышал аналогичный показатель в группе доброкачественных процессов (n=68, RI=0,97±0,17 для злокачественных опухолей и n=51, RI=0,74±0,12 для доброкачественных процессов; M±STD, где M – выборочное среднее, STD – выборочное стандартное отклонение). Это открывало перспективы для использования RI в качестве дифференциально-диагностического критерия данных состояний. Поэтому, используя ROC-анализ, первоначально получена наиболее эффективная дифференциальная граница (cut off value) злокачественных опухолевых и доброкачественных поражений по величине индекса ретенции RI=0,89, не зависящего от каких-либо других факторов и постоянного по величине. При этом в диагностике злокачественных опухолевых процессов чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность составили 75,0%, 86,3%, 58,1%, 93,2% и 84,0% соответственно (рис. 1).
В целях улучшения диагностической эффективности методики сцинтиграфии с 199Tl-хлоридом изучалась фармакокинетика данного индикатора в очагах злокачественных новообразований и доброкачественных поражений. В итоге проведенного анализа установлены статистически значимые обратные корреляционные связи RI и ER, как в группе злокачественных новообразований (r=-0,70, n=68, p=0,00001), так и в группе доброкачественных поражений (r=-0,76, n=51, p=0,00001). Таким образом, дифференцирование данных состояний по постоянной величине RI без учета ER представлялось не вполне корректным. Методами регрессионного и ROC-анализов установлено, что наилучшая дифференциальная граница злокачественных новообразований и доброкачественных патологических процессов соответствует графику функции RI=-0,055·ER+0,98 (рис. 2).
В итоге при использовании в качестве дифференциально-диагностической границы злокачественных новообразований и доброкачественных процессов RI(relative)=RI+0,055·ER при наилучшем пороговом значении RI(relative)=0,98 чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность составили 83,8%, 86,3%, 73,8%, 92,0% и 85,5% соответственно. Предложенная методика с зависимым RI(relative) статистически значимо превосходит по диагностической эффективности метод дифференцирования изучаемых процессов по постоянной независимой величине RI=0,89 за счет роста чувствительности (на 8,8%) при сохранении специфичности.
Рис. 5 (а, б, в, г, д, е, ж, з). Больной К., 43 года. Плеоморфная саркома G2 нижней трети диафиза правой бедренной кости. На планарных сцинтиграммах в прямой (а, б) и боковой (в, г) и на томосцинтграммах (д, е), выполненных в раннюю (а, в, д) и отсроченную (б, г, е) фазы исследования в латеральных отделах нижней трети правого бедра определяется очаг гиперфиксации 199Tl-хлорида, ER=7,25, RI=0,75, RI(relative)=0,75+0,055·7,25=1,15. По данным КТ-реконструкции в сагиттальной плоскости (ж) и 3D-КТ-реконструкции (з) – остеолитическая злокачественная опухоль нижней трети диафиза правой бедренной кости, разрушающая кортикальный слой и выходящая за его пределы с формированием мягкотканного компонента. По методике с постоянным RI получен ложноотрицательный результат диагностики новообразования, поскольку RI=0,75<0,89. При использовании методики с RI(relative) получен истинно положительный результат индикации злокачественного новообразования (RI(relative)=1,15>0,98).
В наших предыдущих исследованиях, касающихся радионуклидной диагностики воспаления, мы доказали, что 199Tl-хлорид способен активно аккумулироваться в зоне доброкачественных процессов, в частности, в очагах воспаления [13] аналогично 201Tl-хлориду [14]. Поэтому возникла необходимость дифференцировать гиперфиксацию данных маркеров в злокачественных опухолях и доброкачественных поражениях. В ряде работ последних лет для этого проводят сцинтиграфию с 201Tl-хлоридом в раннюю и отсроченную фазы с последующим сопоставлением интенсивности аккумуляции РФП в очагах поражения [4, 8, 9].
В связи с фактом «вымывания» данного маркера не только из воспалительных, но и из злокачественных опухолей, особенно, метастатических было предложено дифференцировать злокачественные опухоли и доброкачественные поражения путем использования эмпирически найденных индексов ретенции, которые могли варьировать в зависимости от локализации патологических процессов. Так, наилучшая дифференциальная граница (cut off value) между злокачественными опухолями и доброкачественными процессами в работе Yu Y.H. с соавторами [9], изучающих заболевания легких, составила RI=1,20 (в пересчете на формулу RI=DR/ER), а в работе Lorberboym M. с соавторами [12], посвященной диагностике заболеваний головного мозга – RI=1,00 (RI=DR/ER). В нашей работе получена величина индекса ретенции RI=0,89 при исследовании пациентов с различными локализациями поражений. Помимо этого, в нашем исследовании выявлены сильные обратные корреляционные связи между RI и ER в группах злокачественных опухолей и доброкачественных процессов опорно-двигательного аппарата (r=-0,70, p=0,00001 и r=-0,76, p=0,00001 соответственно). Аналогичные взаимосвязи наблюдались и в более ранней нашей работе, посвященной изучению воспалительных процессов в органах малого таза у женщин [15]. Мы полагаем, что они обусловлены прямой зависимостью ER (и обратной зависимостью RI) от интенсивности кровотока в области изучаемого патологического процесса. Поэтому игнорирование связей между RI и ER при проведении дифференциальной границы между злокачественными новообразованиями и доброкачественными процессами может снижать диагностическую эффективность сцинтиграфии с 199Tl-хлоридом. В связи с этим мы предложили дифференцировать данные процессы не по постоянному независимому индексу RI, а по статистически найденной величине относительного индекса ретенции RI(relative), учитывающего поправку на ER: RI(relative)=RI+0,055·ER при наилучшем пороговом значении RI(relative)=0,98. Методом сравнения ROC-кривых установлено статически значимое улучшение диагностической эффективности при использовании для дифференцирования изучаемых процессов RI(relative) по сравнению с традиционно независимым RI (рис. 4). Различие между данными методиками возрастает при увеличении величины ER. Поэтому вычисление RI(relative) наиболее актуально при высокоинтенсивных накоплениях 199Tl-хлорида в патологических очагах. При этом использование RI для дифференцирования злокачественных опухолей от доброкачественных процессов влечет за собой недоучет «вымывания» РФП из очагов бластоматозного роста, что может привести к получению ложноотрицательных результатов их индикации (рис. 5).
Сцинтиграфия с 199Tl-хлоридом может использоваться для дифференцирования злокачественных опухолей и доброкачественных патологических процессов опорно-двигательного аппарата. Наилучшая величина RI, позволяющая дифференцировать данные процессы, составляет RI=0,89 (чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность составили 75,0%, 86,3%, 58,1%, 93,2% и 84,0% соответственно). Вычисление относительного индекса ретенции по формуле RI(relative)=RI+0,055·ER при использовании в качестве граничного значения RI(relative)=0,98 позволяет проводить дифференцирование злокачественных опухолей и доброкачественных патологических процессов опорно-двигательного аппарата более эффективно (чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность – 83,8%, 86,3%, 73,8%, 92,0% и 85,5% соответственно).
